En la mitología mesoamericana se creía que el xoloitzcuintle era sagrado y acompañaba a las almas de los difuntos hacia su destino, el Mictlán, descrito como un lugar profundo y oscuro.

Xólotl era el hermano gemelo de Quetzalcóatl y su existencia se asocia al origen de los seres humanos. Se dice que los dioses tenían que descender al Mictlán y obtener un hueso que haría posible la formación de la humanidad. 

Xólotl se ofreció para efectuar tal hazaña. Pero, para realizar el encargo, tuvo que transformarse en un perro, el xoloitzcuintle. Desde entonces este animal se convirtió en el favorito de los dioses.

Cuando cumplió el objetivo, se presentó ante el pavoroso Mictlantecuhtli, el señor de la Muerte, y le entregó el apreciado hueso. Entonces, el xoloitzcuintle regresó al mundo de los vivos y los dioses pudieron crear al primer hombre y a la primera mujer. 

Como el xoloitzcuintle viajó al Mictlán por aquel hueso y regresó vivo, quedó establecido que este animal era el único que podía guiar a las almas a través del prolongado y dificultoso camino que llevaba a aquel lugar. 

Por esto era necesario que los perros acompañaran a los muertos en su tumba para hacer su peligrosa travesía hacia el Mictlán.
De allí que los arqueólogos frecuentemente encuentren en los entierros prehispánicos, osamentas de canes.