Durante la segunda mitad del siglo XIX, motivado por el triunfo político y militar de los liberales mexicanos, se observó la consolidación del proceso secularizador en el campo de la educación. A principios de 1862, se instauró el Colegio Civil Universitario, la primera institución educativa de Yucatán de carácter eminentemente laico. Los antiguos vestigios religiosos que irradiaban en la Universidad Literaria desaparecieron para dar paso a la formulación de una propuesta universitaria de naturaleza científica.

La Ley sobre la Instrucción Pública en el Colegio Civil Universitario, da sustento a lo anterior, al disponer que el Colegio “es un establecimiento público, científico y literario, cuyo objeto es propagar las luces por medio de cátedras ó escuelas públicas de enseñanza secundaria ó preparatoria, y superior ó de facultades”. De esta manera, la nueva institución atendería la educación secundaria o preparatoria con una duración de seis años, y la instrucción superior o de alta enseñanza. En el Colegio, a manera de ejemplo, se impartieron cátedras como Principios del idioma latino, Metafísica general, Elementos de matemáticas, Elementos de Derecho natural, Idioma francés, etcétera, para el caso de la enseñanza preparatoria. Por otra parte, en la instrucción superior, dependiendo de los estudios de la facultad o escuela, se impartieron cátedras como Trigonometría plana y esférica, Elementos de farmacia y botánica, Derecho civil o patrio, Elocuencia forense, entre otros.

Las pretensiones de los monarquistas mexicanos por instaurar un príncipe europeo generó los aires de convulsión política y militar que influyeron, de alguna forma, para que el Colegio Civil cerrara sus puertas hacia 1864. El primer intento de contar con una institución de carácter laico había llegado a su fin, sin embargo, sus huellas académicasfueron imborrables. Al final y de nueva cuenta, las armas liberales triunfaron sobre los conservadores y monarquistas. De esta forma, el 18 de julio de 1867, por Decreto, el Gral. Manuel Cepeda Peraza crea el Instituto Literario del Estado bajo un matiz secular y una propuesta educativa de carácter liberal para la formación de políticos, abogados, médicos e ingenieros que guiaron los destinos del Yucatán decimonónico. El Lic. Olegario Molina Solís se convirtió en su primer director.

El Instituto Literario del Estado, en principio, estuvo conformado por la Escuela Preparatoria, la Escuela Especial de Medicina, Cirugía y Farmacia, la Escuela de Jurisprudencia y Notariado, y la Escuela Normal de Profesores. No cabe duda, dentro de sus aulas se promovió una educación laica y de corte liberal que encontró sustento en los principios de la filosofía positivista. El Instituto sentó los fundamentos para el estudio pormenorizadode las ciencias naturales y humanas. El 30 de junio de 1869, se gestó un cambio importante, la Ley Orgánica de Instrucción Pública establecía que el Instituto solo contemplaría la educación preparatoria y las demás escuelas se separarían en especiales, bajo la supervisión del Consejo de Instrucción Pública. Este modelo de organización administrativa y de enseñanza se mantuvo hasta que abrió sus puertas la Universidad Nacional del Sureste en 1922.